淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）是一种关键的免疫检查点分子，最早于1990年被克隆。其基因与CD4基因的同源性约为20%，编码一条由498个氨基酸组成的跨膜蛋白，具有四个免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域（D1-D4）。其独特的胞质尾部含有“KIEELE”基序及谷氨酸-脯氨酸（EP）重复序列，这些结构对其免疫调节功能至关重要。

LAG3表达及其功能

LAG3在活化的T细胞（包括CD4⁺、CD8⁺）、调节性T细胞（Tregs）、自然杀伤细胞（NK细胞）、B细胞以及浆细胞样树突状细胞（pDCs）的表面高表达。在肿瘤微环境中，LAG3常与PD1等其他抑制性受体共表达于耗竭的T细胞上，进而通过抑制T细胞的增殖、细胞因子分泌及细胞毒性，参与肿瘤的免疫逃逸过程。

LAG3与T细胞受体（TCR-CD3复合物）持续结合，T细胞激活后将其转移至免疫突触（IS）。其胞质尾部的EP重复序列通过降低免疫突触局部pH，破坏共受体与酪氨酸激酶Lck之间的锌离子结合，导致共受体-Lck复合物解离，从而抑制TCR下游信号通路的激活。这一机制并不依赖于其经典配体MHCⅡ分子，是LAG3独立抑制T细胞功能的核心途径。

LAG3在肿瘤中的作用

LAG3的主要配体包括MHCⅡ分子、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）及肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）。D1结构域的Loop2区域（Gly¹⁰⁷-Pro¹¹⁵）是配体结合的关键区域，影响与MHCⅡ分子和FGL1的结合。LAG3通过D2结构域形成同源二聚体，而二聚化能够增强其与配体的结合能力。LAG3与PD1间的协同效应在T细胞耗竭中尤为明显，联合阻断可以显著恢复T细胞功能，增强细胞因子分泌及增殖能力。

在多项研究中，LAG3的表达与许多疾病的发展密切相关。其中，在液性黑色素瘤（UM）组织样本中，LAG3表达常见于肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中，其基因表达的上调与高危病理特征相关，提示LAG3可作为UM高危患者的预后生物标志物。研究发现，LAG3阳性TILs与无病生存率（DFS）显著降低存在相关性，说明其可能抑制TILs的抗肿瘤活性，导致肿瘤细胞逃逸免疫监视。

临床前景与应用

目前，针对LAG3的靶向药物研究进展迅速，多个药物已进入临床试验阶段。其中，BMS-986016（relatlimab）作为LAG3阻断剂显示出良好的耐受性及抗肿瘤活性。此外，其他抗LAG3单克隆抗体及双特异性抗体如MGD013也在继续研究中，相关数据表明这些药物具有较好的安全性及潜在的疗效。这些研究的积极进展为LAG3作为关键免疫检查点的功能和治疗潜力提供了重要的临床依据。

总之，LAG3通过与TCR-CD3复合物结合、干扰共受体信号及与配体相互作用，在肿瘤免疫逃逸、自身免疫疾病及慢性感染中发挥了重要作用。PG电子在此领域提供LAG3重组蛋白、抗体及ELISA试剂盒等产品，助力您的机制研究或药物开发，促进生物医疗的不断发展。

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